慢性神经痛（如糖尿病周围神经病变、三叉神经痛等）是一种折磨美国数百万人的顽疾。现有的小分子药物往往疗效不佳或伴随严重的脱靶副作用，而阿片类药物又极易导致成瘾。面对这一巨大的临床空白，基因治疗能否破局？

近期，顶级学术期刊《Science Translational Medicine》发表了由基因编辑先驱Sangamo Therapeutics团队主导的重磅临床前研究。研究团队利用AAV9载体递送工程化锌指阻遏蛋白（ZFRs），在小鼠及非人灵长类（NHP）模型中实现了对疼痛核心靶点Nav1.7的精准、长效且安全的抑制。这项研究不仅为慢性神经痛提供了全新的治疗范式，也标志着AAV基因治疗正加速向常见慢性病领域拓展。

1.屡战屡败的“完美靶点”：Nav1.7与小分子药物的困境

Nav1.7（由SCN9A基因编码）是痛觉信号传导的绝对核心，主要表达于外周初级伤害感受器中。人类遗传学为这一靶点提供了无懈可击的背书：SCN9A功能丧失突变会导致患者出现“先天性无痛症”，除了毫无痛觉，患者的运动、心血管及认知功能均完全正常；而其功能获得性突变则会引发红斑肢痛症等极度剧烈的慢性疼痛。

尽管靶点“完美”，成药之路却极其坎坷。由于Nav1.7与人体内其他Nav通道（如维持心脏跳动的Nav1.5和大脑功能的Nav1.1）在序列和结构上高度保守，传统小分子抑制剂极难做到绝对特异性。多种曾被寄予厚望的小分子药物在临床试验中因引发高血压、肝酶升高等严重脱靶副作用而宣告失败。因此，“如何只打Nav1.7，不误伤其他通道”成为了学界亟待解决的世纪难题。

2.另辟蹊径：ZFR联合AAV递送，不切DNA的表观遗传调控

面对特异性难题，Sangamo团队采用了其核心技术——工程化锌指阻遏蛋白（ZFRs）。相比于通过切割DNA引发双链断裂的CRISPR/Cas9系统，ZFRs展现出了独特的成药优势：

表观遗传级“调光器”：ZFR包含能够特异性识别 SCN9A 启动子区域的锌指阵列，以及一个KRAB抑制结构域。它通过空间占位和招募表观遗传修饰复合物，直接“关闭”基因转录，减少Nav1.7蛋白表达，全程不改变内源性基因组序列(图1A)。

低免疫原性与AAV高效包装：ZFR的核心组件源于人体天然蛋白，极大降低了免疫排斥风险。此外，ZFR序列短小紧凑，非常适合装载入腺相关病毒（如AAV6、AAV9）载体中，从而实现单次给药、长期起效的在体递送。

图1 体外实验中，靶向SCN9A的人源锌指重组酶（hZFR）可特异性下调人源SCN9A表达并抑制Nav1.7通道功能，且不影响诱导多能干细胞分化神经元中其他电压门控钠通道（Nav）的表达

（图片来源：Samie M et al, Sci Transl Med.,2026）

3.核心数据：从iPSC神经元到非人灵长类的全面验证

为验证这款基因药物的成药潜力，研究团队进行了严谨的转化医学评估：

体外极高的靶点特异性：在人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中，AAV6递送的人源ZFR（hZFR）精准且剂量依赖性地抑制了SCN9A(图1C, 1E)。微阵列转录组分析进一步证实了其惊人的特异性：hZFR仅下调了SCN9A，对全基因组超21000个基因（包括Nav1.6、Nav1.8等其他Nav家族成员）均无任何脱靶影响(图1D, 1F)。功能学验证显示，在源自致病突变患者的iPSC感觉神经元中，hZFR成功将热刺激诱发的高频神经放电降低了约两倍(图1G-1J)。

小鼠模型：强效逆转神经痛超敏反应在保留神经损伤（SNI）小鼠神经痛模型中，通过单次鞘内-腰椎（IT-L）注射AAV9-mZFR，小鼠背根神经节（DRG）中的靶基因表达量下降了约70%(图2F)。单细胞RNAscope原位杂交技术也证实了伤害感受器中Scn9a mRNA的大幅减少(图2G)。这一分子层面的抑制转化为显著的表型获益：治疗四周后，小鼠对机械刺激和冷刺激的疼痛阈值全面恢复至健康对照组水平(图3A, 3B)。同时，SmartCage动物行为分析表明，小鼠的夜间自发活动量和站立次数均显著改善，排除了药物导致运动迟缓的可能性(图3G, 3H)。

食蟹猴实验：支持临床转化的长期安全性基于前期的亮眼数据，团队将核心临床候选产品ST-503（AAV9递送，由神经元特异性Syn启动子驱动hZFR）推进至食蟹猴体内进行长达6个月的GLP毒理与药理评估。单次IT-L高剂量给药6个月后，猴子颈、胸、腰段DRG中的SCN9A表达量稳定维持在50%左右的抑制水平(图7B, 7C)。更为关键的是ST-503展现出的高安全性：猴子未表现出剂量限制性毒性，心电图、心率、血压以及各项生化指标均无异常(图7D, 8B)。神经传导速度（NCV）测试表明，外周运动和感觉神经功能完好无损(图8A)。组织病理学方面，仅在DRG等区域观察到了AAV基因治疗中常见的、且处于可接受范围内的轻微细胞浸润(图7E)。

图2 ZFR介导的Scn9a基因抑制作用在神经病理性疼痛小鼠模型中的研究

（图片来源：Samie M et al, Sci Transl Med.,2026）

图3 在体抑制Scn9A可逆转神经病理性疼痛小鼠模型的痛觉过敏，且不影响小鼠整体自主活动水平

（图片来源：Samie M et al, Sci Transl Med.,2026）

图7 经鞘内注射（IT-L）ST-503后，治疗6个月时可实现对SCN9A的长效抑制，并在背根神经节（DRG）中观察到与AAV载体类型相关的组织学显微表现

（图片来源：Samie M et al, Sci Transl Med.,2026）

图8 在非人灵长类动物（NHP）中，经鞘内注射（IT-L）ST-503后6个月，未引起神经传导速度、心率或血压发生明显变化

（图片来源：Samie M et al, Sci Transl Med.,2026）

结语：AAV基因治疗进军常见慢性病的风向标

Sangamo团队的这项扎实研究证明了：工程化ZFR能够完美避开传统小分子药物的脱靶雷区，精准锚定Nav1.7靶点。单次AAV9鞘内给药即可实现长达半年的疾病修饰性获益，这对于目前需要长期忍受副作用、频繁服药的慢性神经痛患者而言，无疑具有颠覆性的临床价值。

目前，核心候选管线ST-503已展现出坚实的成药潜力，其针对特发性小纤维神经病患者的Ⅰ期临床试验（NCT06980948）也已在筹备中。如果临床转化顺利，我们或许将见证AAV基因治疗跨越罕见病边界，在更为广阔的常见慢性病市场中大放异彩。