近日，空军军医大学研究团队在高分期刊《Science Bulletin》（IF 21.1）上作为封面文章发表了题为“Mitochondria serve as a source of mineral precursors initiating early cartilage calcification in osteoarthritis”的研究。

该研究聚焦骨关节炎（osteoarthritis, OA）早期软骨钙化机制，首次证实线粒体是软骨病理性矿化前体的核心来源：OA早期软骨细胞内线粒体DNA（mtDNA）异常聚集形成网状结构，通过负电富集钙磷形成无定形矿化前体，经囊泡运输至钙化位点；CHCHD6蛋白缺失导致线粒体嵴紊乱、mtDNA聚集，是关键诱因；通过AAV过表达CHCHD靶向递送CHCHD，可抑制mtDNA聚集、阻断早期钙化，延缓OA进展。

AAV助力揭示OA早期软骨钙化的线粒体介导机制

● 使用2型重组腺相关病毒（AAV2），靶向软骨细胞过表达CHCHD6（AAV-Chchd6OE）；
● 对照病毒：AAV-Control（pAV-COL2A1-P2A-GFP）；
● 注射部位/剂量：TMJ关节腔300nL、Knee关节腔500nL；

● 检测终点：UAC后4周、DMM后6周做组织学评估。

结果显示，CHCHD6表达上调可减少病理性钙化。与对照组相比，该结果进一步证实，调控CHCHD6可更有效地减轻骨关节炎中的病理性钙化。

部分研究结果

图1 骨关节炎早期，线粒体内出现磷酸钙颗粒

证实OA早期软骨细胞线粒体基质内出现高电子密度钙磷颗粒，而其他细胞器几乎无此颗粒；电镜与元素映射确认颗粒富含钙、磷，且OA组颗粒数量与直径显著高于对照组，首次提示线粒体是OA早期软骨矿化前体的潜在来源。

图2 线粒体内颗粒是软骨早期钙化的矿物起源

揭示线粒体来源的钙磷颗粒可经囊泡运输至钙化位点；OA软骨线粒体来源囊泡数量显著增多，且能诱导胶原矿化；肌肉注射OA来源线粒体可引发异位钙化，直接证明线粒体是病理性矿化前体的功能性来源。

图3 线粒体 DNA（mtDNA）介导钙、磷稳定，促成矿物前体形成

阐明线粒体DNA（mtDNA）介导矿化前体形成：OA早期mtDNA与钙共定位并聚集，体外实验证实mtDNA可稳定钙磷形成无定形前体；mtDNA缺失后线粒体仅产生结晶样钙磷、无法诱导胶原纤维化矿化，证实mtDNA是钙磷稳定与前体形成的关键分子。

图4 mtDNA 聚集形成松散缠绕状态，促进矿物前体生成

揭示OA中mtDNA由分散态转为网状聚集结构：冷冻电镜与分子动力学模拟显示，网状mtDNA暴露更大表面积，可富集更多钙磷离子，促进矿化前体组装；mtDNA空间构象改变是启动早期病理性钙化的核心结构基础。

图5 CHCHD6蛋白减少，导致mtDNA聚集

证实CHCHD6蛋白缺失驱动mtDNA聚集：CHCHD6与MICOS复合物互作维持线粒体嵴结构，其缺失导致嵴紊乱、mtDNA异常聚集；体外过表达CHCHD可恢复嵴结构、抑制mtDNA聚集与钙化，确立CHCHD为调控mtDNA分布与钙化的关键开关。

图6 靶向线粒体、负载CHCHD6的微球，可阻断矿物前体形成并延缓骨关节炎进展

验证靶向CHCHD可抑制OA进展：AAV关节腔注射过表达CHCHD，或ROS响应型线粒体靶向水凝胶微球递送CHCHD，均可减少mtDNA聚集、抑制早期钙化、保护软骨、减轻OA病理损伤，为OA早期靶向干预提供有效策略。